Veinte años tras el colapso de la mayoría de la población mundial debido a una pandemia, las urbes han quedado desiertas y la naturaleza ha reclamado su dominio. Los seres humanos infectados se han transformado en aterradores monstruos que deambulan sin rumbo, mientras que los que aún sobreviven luchan ferozmente por alimento y seguridad. Joel, un hombre que ha sido moldeado por sus difíciles circunstancias en un superviviente agresivo, recibe la misión de rescatar a Ellie, una joven de 14 años que representa la última esperanza para la humanidad, de una zona militar en cuarentena. Lo que inicialmente parece ser una tarea sencilla se convierte en un viaje brutal a través de los Estados Unidos.